Синдром Ли — наиболее тяжелое митохондриальное заболевание у детей. Она вызывает сильную мышечную слабость, дефекты движений и умственную отсталость. Обычно это приводит к смерти в первые годы жизни. В настоящее время нет причинного лечения. Один из генов, часто мутирующих у пациентов, — это SURF1, который кодирует белок, участвующий в процессе генерации энергии в клетках.
В органоидах головного мозга пациентов с синдромом Ли нейроны не созревают должным образом. Это связано с нарушением активации митохондриального метаболизма в клетках, которые генерируют нейроны, которые называются нервными предшественниками. Авторы демонстрируют, что помощь в активации митохондриального метаболизма в нервных предшественниках может исправить эти дефекты. Они достигли этого с помощью двух стратегий, которые могут быть применимы в клинике: 1) коррекция гена с помощью CRISPR / Cas9 или вирусная доставка здорового гена, 2) повышение экспрессии метаболического регулятора PGC1-альфа с помощью препарата, одобренного FDA. Безафибрат.
Изображение. Авторское право: Dr. Agnieszka Rybak-Wolf.
Модели на животных не воспроизводили дефекты, наблюдаемые у пациентов, несущих мутации в SURF1. Поэтому у ученых не было инструмента, чтобы начать понимать механизмы болезни и определять возможные цели для лечения. Они сообщают о первой человеческой модели этого редкого заболевания в журнале Nature Communications, опубликованном 26 марта.
Группа профессора Алессандро Приджионе из отделения общей педиатрии университетской клиники Дюссельдорфа, Германия, в сотрудничестве с группами профессора Маркуса Шуэльке из отделения нейропедиатрии, Charite Universitaetsmedizin в Берлине и профессора Николауса Раевского из Берлинского института. для медицинской системной биологии (BIMSB) Центр молекулярной медицины Макса Дельбрюка (MDC) в настоящее время разработал первую человеческую модель синдрома Ли, вызванного мутациями SURF1.
Для этого авторы использовали технологию клеточного перепрограммирования, которая позволяет преобразовывать клетки кожи в стволовые клетки, способные генерировать нейроны. Затем они использовали молекулярные ножницы CRISPR / Cas9, чтобы точно удалить мутацию из клеток пациента и ввести мутации в контрольные клетки. Таким образом, авторы смогли исследовать специфический эффект мутаций SURF1 на контролируемом генетическом фоне. Затем они сгенерировали нейроны и органоиды мозга, которые имеют трехмерную структуру и воспроизводят черты раннего развития человеческого мозга.
Используя эти модели, авторы обнаружили, что нейрональные дефекты, наблюдаемые у пациентов, могут быть вызваны дефицитом энергии, возникающим на уровне нервных предшественников, которые являются клетками, генерирующими нейроны. Эти энергетические дефекты приводят к недостаточному разветвлению нейронов, что вызывает нарушение функции мозга во время развития. Наконец, авторы демонстрируют, что дефекты нейронального ветвления можно исправить, улучшив выход энергии клеток-предшественников с помощью заместительной терапии геном SURF1 или с помощью препарата Безафибрат, который в настоящее время безопасен для клинического применения у детей.
Эти результаты важны, поскольку они впервые представляют модель для изучения нейрональной патологии синдрома Ли, вызванной мутациями SURF1. Кроме того, они указывают практические стратегии лечения детей, страдающих редким заболеванием — синдромом Ли, которое является сиротским заболеванием с высокими медицинскими потребностями.
