Стресс в раннем возрасте оказывает долгосрочное воздействие через эпигеном

Период ранней жизни является важным для развития мозга, и стресс в это время может иметь долгосрочные последствия для мозга посредством эпигенетических изменений, модификаций генома, влияющих на экспрессию генов. Одна из областей мозга, участвующих в депрессии, — это прилежащее ядро, которое регулирует мотивацию и поведение, связанное с вознаграждением.

Примечание* Геном — это совокупность генов того или иного организма. Генетика — наука, изучающая механизмы реализации генетической информации и передачи генов потомству. Соответственно, эпигеном — совокупность специфических меток, определяющих активность генов, но не затрагивающих первичную структуру ДНК.

DNK Стресс в раннем возрасте оказывает долгосрочное воздействие через эпигеном

Стресс в раннем детстве, такой как детская травма, связан с развитием депрессии во взрослом возрасте, но механизмы, которые приводят к длительным изменениям в головном мозге, до конца не изучены. В исследовании, опубликованном 15 марта в журнале Nature Neuroscience, исследователи обнаружили, что стресс в раннем возрасте у мышей вызывает эпигенетические изменения в определенном типе нейронов, что, в свою очередь, делает животных более подверженными стрессу в более позднем возрасте. Используя лекарство, которое ингибирует фермент, который добавляет эпигенетические метки к гистонам, они также показывают, что латентные эффекты стресса в раннем возрасте могут быть обращены вспять.

«Это замечательный документ, потому что он действительно расширяет нашу способность понимать, как события, происходящие в раннем возрасте, оставляют устойчивые сигнатуры в мозгу, так что они влияют на то, что мы делаем во взрослом возрасте», — говорит Талли З. Барам, детский невролог и специалист по развитию нейробиолог Калифорнийского университета в Ирвине,
кто не принимал участия в исследовании.

Ранняя жизнь является важным периодом для развития мозга, и стресс в это время может иметь долгосрочные последствия для мозга посредством эпигенетических изменений, модификаций генома, влияющих на экспрессию генов. Одна из областей мозга, участвующих в депрессии, — это прилежащее ядро, которое регулирует мотивацию и поведение, связанное с вознаграждением.

снять стресс
«Ранее мы видели, что стресс в раннем возрасте изменял экспрессию генов в ряде различных областей мозга [у мышей], включая прилежащее ядро, но мы не знали, как регулировались эти длительные изменения», — говорит Кейт Пенья,нейробиолог из Принстонского института нейробиологии и соавтор исследования, который ранее работал постдоком в лаборатории Эрика Нестлера в Медицинской школе Икана на горе Синай. Она и ее коллеги подозревали, что ранний жизненный стресс (ELS) влияет на экспрессию генов в прилежащем ядре посредством эпигенетической регуляции, такой как модификация гистонов, при которой химические группы добавляются или удаляются из гистонов, белков, которые вращает ДНК.

Длительные эффекты стресса на эпигеном

Чтобы исследовать эту гипотезу, команда сначала подчеркнула щенков мышей, отделяя их от матерей на четыре часа в день и давая им ограниченную подстилку. Контрольные щенки оставались со своими матерями и имели достаточную подстилку.

В зрелом возрасте мыши из первой группы столкнулись со вторым приступом стресса, связанным с конфронтацией с более крупной и агрессивной мышью. В ответ на напряженную встречу мыши ELS проявляли больше депрессивно-подобного поведения, чем контрольные мыши, включая меньшее социальное взаимодействие, меньшее исследование и большую неподвижность в тесте на плавание.

Затем Пенья и ее коллеги углубились в эпигенетические изменения ELS, исследуя роль двух ферментов, которые добавляют и удаляют метильные группы гистонов. Особый тег, который они искали, называется H3K79me2 — диметилирование по 79-му остатку лизина белка гистона H3 — метка, которая связана с повышающей регуляцией активности гена.

Фермент записи, который создает эту метку, называется Dot1l, а фермент ластик, который удаляет его, — Kdm2b. Команда использовала вирус-опосредованный перенос генов для сверхэкспрессии или нокдауна Dot1l и Kdm2b в нейронах D2 прилежащего ядра. Эти клетки мозга несут так называемые дофаминовые рецепторы D2, чья активация, как известно, повышает восприимчивость животных к стрессу. Сверхэкспрессия Dot1l или нокдаун Kdm2b заставляла контрольных мышей проявлять более депрессивно-подобное поведение, подобное мышам ELS, после стрессовой встречи с агрессивной мышью. Наоборот, подавление Dot1l или сверхэкспрессия Kdm2b у мышей ELS обращали вспять поведение, связанное с депрессией, в ответ на стресс.

Напротив, манипуляции с Dot1l в нейронах D2 области префронтальной коры головного мозга или в нейронах прилежащего ядра, которые продуцируют другой тип дофаминового рецептора, не влияли на поведение ELS или контрольных мышей, что свидетельствует о том, что эффекты ELS специфичны к нейронам D2 прилежащего ядра.

«Мозг невероятно неоднороден, и в одной области мозга может быть так много разных подтипов клеток. Так что одна хорошая вещь в исследовании — это то, что они на самом деле. . . нашли конкретный подтип нейрона, в котором происходили эти изменения, и они проделали множество элегантных манипуляций с клеточными подтипами, чтобы посмотреть на эти нейроны с точки зрения устойчивых поведенческих эффектов стресса в раннем детстве », — говорит Мэри Кей Лобо, нейробиолог из Медицинской школы Университета Мэриленда.

Чтобы исследовать последующие эффекты эпигенетической регуляции на транскрипцию генов, авт. Выполнили секвенирование РНК на нейронах D2. Общие паттерны активации и подавления гена были очень похожи между мышами ELS и контрольными мышами со сверхэкспрессией Dot1l,
больше доказательств того, что этот фермент и H3K79me ответственны за передачу эффектов стресса с течением времени.

«Специфические изменения клеточного типа в Dot1l не только имитируют влияние стресса в раннем возрасте на поведение, но и имитируют влияние стресса в раннем возрасте на экспрессию генов во всем геноме», — говорит Пенья. «Имитировать или спасти изменения в экспрессии генов в сотнях генов было очень интересно и послужило доказательством, что Dot1l и H3K79me2 были важными регуляторами того, как мозг реагирует на стресс в раннем возрасте».

Неожиданно, когда исследователи посмотрели на общее количество меток H3K79me2 в прилежащем ядре мышей ELS, они обнаружили, что оно было ниже, чем у контрольных мышей. «Тем не менее, глядя на то, где в геноме откладывается H3K79me2, казалось, можно было решить эту проблему », — говорит Пенья. «Были оба региона, которые были обогащены H3K79me2 и истощены по нему [у мышей ELS]». Другими словами, за передачу стресса в течение жизни животного отвечает не общее количество H3K79me2, а структура изменений.

Препарат обращает вспять последствия стресса в раннем детстве

Хотя эффекты ELS можно обратить вспять с помощью генетических манипуляций на мышах, такое вмешательство вряд ли будет осуществимо для людей. Таким образом, исследователи также исследовали эффекты пинометостата, низкомолекулярный ингибитор фермента DOT1L, который в настоящее время проходит Фазу 2 испытаний для лечения определенного типа лейкемии. Они вводили препарат или физиологический раствор в полость тела взрослых мышей ELS два раза в день в течение 10-дневного периода социального стресса. По сравнению с контрольными мышами с физиологическим раствором, у тех, кто получал препарат, снизились уровни H3K79me2 в прилежащем ядре и улучшились показатели социального взаимодействия после времени, проведенного с агрессором.

«[Это открытие] дает надежду на будущее, что, хотя стресс в раннем возрасте может изменить эпигенетические модификации в мозге, можно обратить вспять некоторые из этих эффектов и смягчить долгосрочное влияние на поведение, подобное депрессии», — говорит Пенья.

По словам Барама, этот механизм, вероятно, является лишь одним из эффектов ELS на мозг.

мозг человека

«Мозг настолько сложен, и последствия стресса в раннем детстве настолько глубоки и важны. Есть много-много разных механизмов », — говорит Барам. «[Исследователи] выявляют некоторые очень важные механизмы с прекрасным разрешением, но мы должны понимать, что это только часть истории, и есть много других аспектов этой истории».

По материалам

(Visited 1 times, 1 visits today)

Геннадий

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *