У сибирской язвы устрашающая репутация. Бактерия сибирской язвы, широко известная как вызывающая серьезные легочные инфекции у людей и неприглядные, хотя и безболезненные, поражения кожи у домашнего скота и людей, даже использовалась в качестве оружия террора.
Что показало новое исследование?
Результаты нового исследования показывают, что этот ужасный микроб также обладает неожиданным полезным потенциалом — один из его токсинов может заглушить несколько типов боли у животных.
Исследование показывает, что этот специфический токсин сибирской язвы воздействует на изменение передачи сигналов в нейронах, чувствительных к боли, и при целенаправленной доставке в нейроны центральной и периферической нервной системы может помочь животным, терпящим бедствие.
Работа, проведенная исследователями Гарвардской медицинской школы в сотрудничестве с промышленными учеными и исследователями из других учреждений, опубликована 20 декабря в журнале Nature Neuroscience.
Кроме того, команда объединила части токсина сибирской язвы с различными типами молекулярного груза и доставила его в чувствительные к боли нейроны. Этот метод можно использовать для разработки новых высокоточных обезболивающих, которые действуют на болевые рецепторы, но без широко распространенных системных эффектов существующих обезболивающих, таких как опиоиды.
«Эта молекулярная платформа использования бактериального токсина для доставки веществ в нейроны и модуляции их функций представляет собой новый способ нацеливания на нейроны, опосредующие боль», — сказал старший исследователь исследования Исаак Чиу, доцент иммунологии Института Блаватника при Гарвардской медицинской школе.
Почему терапевтический арсенал обезболивания нужно расширять
Опасный микроб сибирской язвы способен заглушить боль. Иллюстрация Bacillus anthracis (стоковое изображение). Кредит: © Kateryna_Kon / stock.adobe.com
По словам исследователей, потребность в расширении текущего терапевтического арсенала для обезболивания остается острой. Опиоиды остаются наиболее эффективным обезболивающим, но у них есть опасные побочные эффекты — в первую очередь их способность перестраивать систему вознаграждения мозга, что вызывает сильную зависимость, и их склонность к подавлению дыхания, что может быть фатальным.
«Все еще существует большая клиническая потребность в разработке неопиоидных болеутоляющих средств, которые не вызывают привыкания, но эффективно подавляют боль», — сказала первый автор исследования Николь Янг, научный сотрудник HMS по иммунологии в лаборатории Чиу. «Наши эксперименты показывают, что одна из стратегий, по крайней мере экспериментально, может заключаться в целенаправленном воздействии на нейроны боли с использованием этого бактериального токсина».
Однако исследователи предупреждают, что на данный момент новый подход остается чисто экспериментальным и все еще нуждается в тестировании и дальнейшей доработке в дополнительных исследованиях на животных и, в конечном итоге, на людях.
Подготовлено для подключения
Исследователи лаборатории Чиу давно интересовались взаимодействием микробов с нервной и иммунной системами. Прошлая работа под руководством Чиу продемонстрировала, что некоторые болезнетворные бактерии также могут взаимодействовать с нейронами и изменять свои сигналы, усиливая боль. Тем не менее, в настоящее время существует лишь несколько исследований которые отвечают на вопрос, могут ли определенные микробы минимизировать или блокировать боль. Это то, что намеревались сделать Чиу и Ян.
В текущем исследовании они начали с попытки определить, чем нейроны, чувствительные к боли, могут отличаться от других нейронов человеческого тела. Для этого они сначала обратились к данным об экспрессии генов. Одна из вещей, которая привлекла их внимание: у болевых волокон есть рецепторы для токсинов сибирской язвы, тогда как у других типов нейронов их нет. Другими словами, волокна боли были структурно подготовлены к взаимодействию с бактерией сибирской язвы. Они задавались вопросом, почему.
Новое исследование исследование проливает свет на вопрос:
«Почему волокна боли были структурно подготовлены к взаимодействию с бактерией сибирской язвы?»
Полученные данные демонстрируют, что подавление боли происходит, когда сенсорные нейроны ганглиев задних корешков, нервов, передающих сигналы боли в спинной мозг, соединяются с двумя специфическими белками, производимыми самой бактерией сибирской язвы. Эксперименты показали, что это происходит, когда один из бактериальных белков, защитный антиген (PA), связывается с рецепторами нервных клеток, образуя поры, которые служат воротами для двух других бактериальных белков, фактора отека (EF) и летального фактора (LF), чтобы попасть в нервную клетку. Исследование также продемонстрировало, что PA и EF вместе, известные как отечный токсин, изменяют передачу сигналов внутри нервных клеток — в результате, подавляя боль.
Использование причуд микробной эволюции для новых методов лечения
Введение токсина в нижние отделы позвоночника мышей оказывало сильное болеутоляющее действие, не позволяя животным ощущать воздействие высоких температур и механических раздражителей. Важно отметить, что другие жизненно важные показатели животных, такие как частота сердечных сокращений, температура тела и координация движений, не были затронуты — наблюдение, которое подчеркивает, что этот метод был очень избирательным и точным в нацеливании на волокна боли и блокировании боли без общих системных эффектов.
Кроме того, введение мышам токсина сибирской язвы облегчило симптомы двух других типов боли: боли, вызванной воспалением, и боли, вызванной повреждением нервных клеток, часто наблюдаемой после травматических повреждений и некоторых вирусных инфекций, таких как опоясывающий герпес, опоясывающий лишай или опоясывающий лишай, образующийся в результате осложнение диабета и лечения рака.
Кроме того, исследователи заметили, что по мере уменьшения боли обработанные нервные клетки оставались физиологически неповрежденными — это открытие указывает на то, что эффекты блокирования боли были вызваны не повреждением нервных клеток, а скорее происходили из-за измененной передачи сигналов внутри них.
На последнем этапе команда разработала транспортное средство из белков сибирской язвы и использовала его для доставки других болеутоляющих веществ в нервные клетки. Одним из этих веществ был ботулотоксин, еще одна потенциально смертельная бактерия, известная своей способностью изменять нервную сигнализацию. Такой подход также блокировал боль у мышей. Эксперименты демонстрируют, что это может быть новая система доставки для устранения боли.
«Мы взяли части токсина сибирской язвы и слили их с грузом белка, который мы хотели доставить», — сказал Ян. «В будущем можно будет думать о различных видах белков для обеспечения целенаправленного лечения».
Ученые предупреждают, что по мере продвижения работы необходимо внимательно следить за безопасностью лечения токсинами, особенно с учетом того, что белок сибирской язвы был причастен к нарушению целостности гематоэнцефалического барьера во время инфекции.
Новые открытия поднимают еще один интересный вопрос: с точки зрения эволюции, почему микроб заглушает боль?
Чиу считает, что одно из объяснений — в высшей степени спекулятивное, добавил он, — может заключаться в том, что микробы разработали способы взаимодействия со своим хозяином, чтобы облегчить свое собственное распространение и выживание. В случае сибирской язвы этот адаптивный механизм может быть связан с измененной передачей сигналов, которая блокирует способность хозяина ощущать боль и, следовательно, присутствие микроба. Эта гипотеза может помочь объяснить, почему черные поражения кожи, которые иногда образуются бактериями сибирской язвы, особенно безболезненны, добавил Чиу.
Новые результаты также указывают на новые возможности для разработки лекарств, выходящие за рамки традиционных низкомолекулярных методов лечения, которые в настоящее время разрабатываются в лабораториях.
«Использование бактериального терапевтического средства для лечения боли поднимает вопрос:« Можем ли мы исследовать мир природы и мир микробов на предмет анальгетиков? »», — сказал Чиу. «Это может увеличить ассортимент и разнообразие типов веществ, которые мы ищем в поисках решений».
Источник: Гарвардская медицинская школа
Дата: 20 декабря 2021 г.
