Когда Люку Террио было около семи месяцев, его мать начала понимать, что что-то не так. У него были постоянные ушные инфекции, на лице появились красные пятна, и он все время чувствовал себя усталым. Его развитие застопорилось, и антибиотики, применяемые для лечения частых инфекций, перестали действовать. Его лечащий врач в Детской больнице Филадельфии (CHOP) назначил серию анализов крови и быстро понял, что что-то не так: у Люка не было антител.
У Люка Террио не было антител
Сначала специалисты CHOP, лечившие Люка, подумали, что у него может быть Х-сцепленная агаммаглобулинемия (XLA), редкий синдром иммунодефицита, наблюдаемый у детей. Однако по мере того, как исследовательская группа CHOP продолжала расследование дела Люка, они поняли, что состояние Люка не было похоже ни на одну из описанных ранее болезней.
Люк в 15 месяцев с доктором Нилом Ромбергом.
Используя секвенирование всего экзома для сканирования ДНК Люка, исследователи CHOP обнаружили генетическую мутацию, ответственную за его состояние, которая не позволяет Люку и таким пациентам, как он, производить В-клетки и антитела для борьбы с инфекциями. Исследование, описывающее состояние Люка, которое исследователи CHOP назвали PU.1 Mutated agammaglobulinemia (PU.MA), было опубликовано сегодня в Журнале экспериментальной медицины .
«Это может быть довольно страшно для семьи, чей ребенок страдает загадочным заболеванием», — сказал Нил Д. Ромберг, доктор медицины, лечащий врач отделения аллергии и иммунологии CHOP и старший автор статьи. «В этом случае наука дала объяснение благодаря многочисленным отделам CHOP, включая Центр индивидуальной медицинской генетики Робертса, Центр пространственной и функциональной геномики и Онкологический центр. Понимание причины состояния Люка абсолютно помогло нам узнать, в каком направлении принять его терапию «.
«Я была очень впечатлена тем, как все специалисты CHOP работали вместе, как одна команда, даже несмотря на то, что они специализировались в разных областях», — сказала мать Люка, Мишель. «Они знали, что с Люком что-то не так, и не прекращали копать, пока не выяснили это».
Выяснение «почему»
Чтобы определить виновный ген, исследователи CHOP сравнили полные последовательности экзома 30 пациентов со всего мира, которые родились без В-лимфоцитов — клеток, вырабатывающих антитела. Из большей группы они определили шесть пациентов, включая Люка, у которых была мутация в гене SPI1, который кодирует белок PU.1. PU.1 помогает В-лимфоцитам, развивающимся в костном мозге, открывать «двери» в своем хроматине, типе плотно упакованной ДНК. Без PU.1 эта дверь остается закрытой, и В-клетки никогда не образуются. Шесть пациентов с PU.MA в возрасте от 15 месяцев до 37 лет имели разные мутации SPI1, но имели недостаточный уровень PU.1, отсутствие В-клеток и, следовательно, нулевые антитела.
Чтобы проверить роль SPI1 и PU.1, исследователи использовали CRISPR для восстановления состояния in vitro. Используя донорскую пуповинную кровь пациентов, у которых отсутствовали мутации SPI1, исследователи использовали CRISPR для редактирования мутаций SPI1 пациентов в генах донорской пуповинной крови. После культивирования клеток в течение шести недель и секвенирования выживших клеток они обнаружили, что В-клетки были специфически непереносимы к изменениям PU.1.
Лечение без учебника
Поскольку состояние Люка было совершенно новым, у его семьи или медицинской бригады не было никаких правил. Посоветовавшись с исследовательской группой, семья решила провести пересадку костного мозга в надежде, что эта процедура поможет ему вырабатывать собственные В-клетки и антитела. Вскоре они обнаружили, что у них есть идеальная пара, живущая под собственной крышей: старший брат Люка, Джек.
В возрасте трех с половиной лет Джек, страдающий высокофункциональным аутизмом, пожертвовал свой костный мозг Люку. Пересадка позволила Люку произвести свои собственные В-клетки. До тех пор, пока эти В-клетки не смогут сами создавать достаточное количество защитных антител, Люк продолжает получать защиту от инфекций с помощью инфузий антител, которые он получает каждые две недели.
«Мы называем их его ниндзя», — сказала Мишель, описывая антитела. «Мы говорим ему, что он не делает своих собственных ниндзя, поэтому ему нужны настои ниндзя, чтобы бороться с микробами и обеспечивать его безопасность».
Благодаря этим «ниндзя» и подарку своего брата костному мозгу Люк стал энергичным 4-летним мальчиком, который любит Трансформеров, пожарные машины и свой беговел. Перед трансплантацией костного мозга и инфузиями ему требовался напроксен два раза в день от боли в суставах, требовались скобы для выпрямления ног, и он лежал на полу в изнеможении после 10 минут активности. Теперь кажется, что он бегает беспрестанно, а его собака Чарли гоняется за ним.
«Знание источника проблемы избавило Террио от бугимэнов и позволило им продвигать свою жизнь вперед», — сказал Ромберг. «Разоблачение случая Люка не только помогло направить его терапию и дало ответы другим людям, страдающим этим редким заболеванием — в некоторых случаях в течение многих лет, — но также открыло дверь для того, чтобы узнать больше о влиянии PU.1 на множество более обычных людей. болезни и состояния «.
