В наши времена существует критическая потребность в новых лекарственных средствах механизма действия, которые уменьшают бремя ожирения и связанные с ним хронические метаболические сопутствующие заболевания. Кто же этого не знает? Ученые создали новое лекарство с потенциально новым способом лечения ожирения и диабета второго типа — никотинамид-N-метилтрансфераза (NNMT), цитозольный фермент с недавно идентифицированными ролями в клеточном метаболизме и энергетическом гомеостазе. Проще говоря, американским ученым из Техасского универа удалось создать препарат, который уничтожает лишний жир в теле человека без лечебных диет и изнуряющих физических нагрузок.
Для подтверждения ННМТ в качестве противотуберкулезной мишени они исследовали проницаемость, селективность, механистику и физиологические свойства ряда ингибиторов NNMT малых молекул. Мембранная проницаемость ингибиторов NNMT характеризовалась с помощью параллельной проницаемости искусственной мембраны и анализов клеток Caco-2.
Селективность тестировали на структурно связанные метилтрансферазы и никотинамидадениндинуклеотид (NAD +). В культивируемых адипоцитах оценивали влияние ингибиторов NNMT на липогенез и внутриклеточные уровни метаболитов, включая продукт реакции NNMT 1-метилникотианамид (1-MNA).
Препарат, созданный в Техасском университете, блокирует белок NNMT и ускорят обмен веществ, что приводит к снижению веса без изменения диеты и дополнительных физических нагрузок.
Эффекты мощного ингибитора NNMT на показатели ожирения и липида плазмы оценивали у мышей с ожирением, получавших диету с высоким содержанием жиров. Метилхинолиниевые каркасы с первичными аминными заменами демонстририровали высокую проницаемость от пассивного и активного переноса через мембраны. Важно отметить, что аналоги метилхинолиния проявляют высокую селективность, не ингибируя связанные с SAM метилтрансферазы или ферменты в пути NAD + спасения. Ингибиторы NNMT уменьшали внутриклеточную 1-MNA, увеличивали внутриклеточный NAD + и S- (5′-аденозил) -1-метионин (SAM) и подавляли липогенез в адипоцитах.
Использование NNMT в процессе лечебного эксперимента над мышами показало, что новое лекарство значительно уменьшало массу тела и белую жировую массу животных, уменьшало размер адипоцитов и снижало уровень общего холестерина в плазме. Примечательно, что введение ингибиторов NNMT не влияло на общее потребление пищи и не вызывало каких-либо наблюдаемых побочных эффектов.
Эти результаты поддерживают развитие ингибиторов малых молекул NNMT в качестве терапевтических средств для борьбы с ожирением, вызванным диетой, и подтверждают, что NNMT является жизнеспособной мишенью для лечения ожирения и связанных с ним метаболических состояний. Увеличенный поток ключевых регуляторов клеточной энергии, включая NAD + и SAM, может потенциально определить терапевтический механизм, действие ингибиторов NNMT.
Вот как этот процесс представляется на графической абстракции:
