В 2019 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США утвердило самое дорогое лекарство, когда-либо появившееся на рынке, — генную терапию спинальной мышечной атрофии. SMA — это нервно-мышечное заболевание, которое в тяжелых случаях может привести к смерти ребенка. В настоящее время генетическая коррекция используется для лечения пораженных новорожденных, но, поскольку симптомы некоторых типов SMA могут появиться до рождения, более раннее лечение будет потенциально более эффективным.
SMN1 кодирует необходимый белок для поддержания двигательных нейронов
В исследовании, опубликованном 4 декабря в разделе « Молекулярная терапия», исследователи смогли зафиксировать мутацию в гене двигательного нейрона 1 ( SMN1 ), которая вызывает SMA у людей, у мышей, моделирующих заболевание, пока они еще находились в матке своих матерей. Обработанные мыши жили дольше и имели меньше симптомов, чем необработанные животные.
Типпи МакКензи , фетальный и детский хирург из Университета Калифорнии в Сан-Франциско, который не принимал участия в этом исследовании, говорит, что это важная статья, потому что впервые генная терапия плода была успешной у мышей SMA.
«Прежде чем вы даже подумаете о том, чтобы сделать что-то у пациентов, вы должны сначала сделать это на модели болезни мыши, поэтому эта группа предоставила очень важную часть литературы », — добавляет она.
SMN1 кодирует необходимый белок для поддержания двигательных нейронов, которые являются нервными клетками головного и спинного мозга, отвечающими за управление движением мышц. Результатом у детей с мутациями в гене является потеря моторных нейронов, что приводит к мышечной слабости и связанным с ней осложнениям. SMA поражает одного из каждых 6000 до 10000 детей.
Исправление последовательности SMN1 — потенциально эффективное лечение для тех, кто родился с SMA. Zolgensma, недавно одобренное лекарство от этого расстройства, состоит из внутривенного введения аденоассоциированного вируса, который переправляет функциональную копию гена SMN1 в мозг.
Чтобы увидеть, можно ли выполнить такое же исправление до рождения, исследовательская группа проверила два разных метода инъекций: один в плаценту (интраплацентарный или IP), а другой в один из боковых желудочков мозга (интрацеребровентрикулярный или ICV). Последнее оказалось более эффективным. С помощью используемой специальной технологии применяемой учеными, они добиваются того, что вирус попадет непосредственно в спинномозговую жидкость, «и трансдуцирует моторные нейроны в спинном мозге с очень высокой эффективностью по сравнению с IP [инъекцией]», говорит Афроз Рашнонежад , который участвовал в этом исследовании, работая в Университете Эге в Измире, Турция, но недавно переехал в Общенациональную детскую больницу в Колумбусе, штат Огайо.
Мыши, на которых использовался этот метод, то есть те, которых лечили так называемым вектором внедрения, несущим функциональную копию SMN1, жили со средней продолжительностью жизни 63 или 105 дней (в зависимости от типа кассеты, несущей ген), намного дольше, чем необработанные мыши SMA, которые не выжили более 14 дней, но все еще меньше, чем у щенков дикого типа, у которых средняя продолжительность жизни составляла 405 дней. Обработанные мыши были также тяжелее, чем необработанные мыши, но меньше, чем здоровые мыши.
Исследователи также наблюдали различия на клеточном и молекулярном уровнях. Уровни белка SMN были полностью восстановлены в головном и спинном мозге, а количество двигательных нейронов было выше у обработанных животных.
«Меня очень впечатлило то, что они сделали», — говорит Саймон Уоддингтон , исследователь генной терапии в Университетском колледже Лондона, который не участвовал в этой работе, но был одним из рецензентов статьи. Он добавляет, что он и другие коллеги ранее пробовали генную терапию плода на мышах SMA, но потерпели неудачу, поскольку это технически сложный эксперимент. «Так что было очень приятно видеть, что эта группа действительно хорошо поработала».
Генная терапия плода при других состояниях
Это впервые, когда вирусные векторы используются биологами для успешного повышения экспрессии генов у мышей SMA до рождения. Вмешательства для редактирования генома в утробе матери ранее использовались на мышах, которые моделируют другие тяжелые генетические заболевания. Например, в прошлом году Уоддингтон и его коллеги использовали генную терапию плода для лечения мышей, страдающих болезнью Гоше , нейродегенеративным расстройством, которое может быть фатальным для новорожденных. Другие успешные попытки включают внутриматочное редактирование генов для мышей, пораженных β-талассемией , наследственным заболеванием крови, и мышей, страдающих моногенным заболеванием легких, которое обычно приводит к смерти новорожденного.
