Собрав самую полную в мире коллекцию лекарств для лечения COVID-19, ученые определили 90 существующих лекарств или лекарств-кандидатов с противовирусной активностью против коронавируса, который является движущей силой продолжающейся глобальной пандемии.
Согласно результатам, опубликованным 3 июня в журнале Nature Communications, среди этих соединений исследование Scripps Research выявило четыре клинически одобренных препарата и девять соединений на других стадиях разработки с большим потенциалом использования в качестве пероральных препаратов для лечения COVID-19 .
Было обнаружено, что из препаратов, предотвращающих репликацию коронавируса в человеческих клетках, 19 действуют согласованно или повышают активность ремдесивира, противовирусной терапии, одобренной для лечения COVID-19.
Исследователь из Calibr, подразделения Scripps Research, занимающегося разработкой лекарств, работает в центре высокопроизводительного скрининга, который используется для выявления потенциальных методов лечения COVID-19.
«Хотя сейчас у нас есть эффективные вакцины против COVID-19, нам все еще не хватает высокоэффективных противовирусных препаратов, которые могут предотвратить заражение COVID-19 или остановить их обострение», — говорит Питер Шульц, доктор философии, президент и генеральный директор Scripps Research.
«Наши результаты открывают возможность для ряда многообещающих возможностей перепрофилирования существующих пероральных препаратов с эффективностью против SARS-CoV-2», — добавляет он. «Мы определили многообещающие существующие лекарства, а также используем наши результаты для разработки оптимизированных противовирусных препаратов, которые будут более эффективными против SARS-CoV-2, включая его варианты и штаммы, устойчивые к лекарствам, а также против других коронавирусов, которые существуют в настоящее время или могут появиться в будущем.»
В сотрудничестве между Calibr, подразделением по разработке лекарств Scripps Research, и группой исследователей из отдела иммунологии и микробиологии института было протестировано более 12000 лекарств в двух разных типах человеческих клеток, инфицированных SARS-CoV-2.
Лекарства, использованные в исследовании, поступили из библиотеки перепрофилирования лекарств ReFRAME, которая была создана Calibr в 2018 году при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс для решения неотложных неудовлетворенных медицинских потребностей, особенно забытых тропических болезней. Коллекция содержит одобренные FDA лекарства и другие экспериментальные соединения, которые были протестированы на безопасность на людях.
«В начале пандемии COVID-19 мы увидели, что ReFRAME можно использовать для выявления попаданий в организм против SARS-CoV-2», — говорит Арнаб Чаттерджи, доктор философии, вице-президент по медицинской химии в Calibr. «В последующие месяцы мы начали множество научных совместных работ, чтобы ускорить открытие лекарств, как внутри Scripps Research, так и с партнерами на национальном и международном уровнях».
В исследовании Scripps Research ученые лечили два разных типа лабораторно культивированных человеческих клеток, инфицированных SARS-CoV-2, каждым из 12000 препаратов от ReFRAME. Через 24 или 48 часов они измерили уровень вирусной инфекции в клетках, чтобы определить, препятствуют ли лекарства репликации вируса. В некоторых случаях они применяли два препарата одновременно, чтобы посмотреть, будут ли соединения работать вместе против вируса.
«Некоторые из наиболее эффективных противовирусных стратегий — это« коктейли », в которых пациентам дают несколько различных препаратов для борьбы с инфекцией, например, те, которые используются для лечения ВИЧ-инфекций», — говорит автор-корреспондент исследования Томас Роджерс, доктор медицинских наук, помощник помощника. профессор кафедры иммунологии и микробиологии Scripps Research и доцент медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Из тысяч проверенных лекарств исследователи выделили в общей сложности 90 соединений, которые предотвращают репликацию SARS-CoV-2 по крайней мере в одной из линий клеток человека. Из них 13 имели наибольший потенциал для использования в качестве терапии COVID-19, исходя из их эффективности, активности, не зависящей от клеточной линии, или вероятного механизма действия, фармакокинетических свойств и профилей безопасности для человека.
Четыре препарата — галофантрин, нелфинавир, симепревир и манидипин — уже одобрены FDA, а девять других находятся на различных стадиях процесса разработки лекарств.
Изучив комбинацию лекарств, исследователи обнаружили 19 лекарств, которые имели аддитивный эффект при приеме с ремдесивиром, противовирусным препаратом, производимым фармацевтической компанией Gilead, одобренным FDA для использования у пациентов с диагнозом COVID-19. Аддитивный эффект означает, что оба препарата были активны против вируса при совместном применении.
«Потенциальное преимущество терапевтической стратегии, использующей комбинацию препаратов , которые принимают более низкие дозы какого — либо одного препарата может снизить риск развития побочных эффектов этого препарата,» говорит Малина Bakowski, доктор философии, ведущий автор на Nature Communications бумаги и главный исследователь в Calibr.
Два дополнительных препарата пошли еще дальше, оказав синергетический эффект на ремдесивир, что означает, что препараты усиливали способность ремдесивира подавлять вирус. Этими двумя препаратами были рибоприн, соединение, которое было протестировано как профилактическое средство от тошноты и хирургических инфекций, и 10-дезазааминоптерин, производное витамина фолиевой кислоты.
Основываясь на результатах скрининга клеточных культур, исследователи протестировали наиболее эффективные лекарственные препараты-кандидаты на клетках тканей человека и на животной модели, чтобы определить, какие из них с наибольшей вероятностью будут работать на людях. Опираясь на свой успех в выявлении потенциальных методов лечения COVID-19, исследовательская группа Скриппса продолжает продвигать других многообещающих кандидатов через их воронку разработки лекарств.
«Результаты клеточных анализов и моделей на животных очень многообещающие, и потребность в медицинских средствах для борьбы с COVID-19 остается насущной», — говорит Шульц. «Крайне важно, чтобы мы действовали с максимальной тщательностью, чтобы определить, что является безопасным и эффективным, поскольку усердие — наиболее целесообразный путь к поиску новых методов лечения, которые будут иметь значение для пациентов».
Результаты с экрана библиотеки ReFRAME доступны на портале данных reframedb.org.
